Indicazioni approvate:Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest'ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata.
Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.
Proprietà farmacologiche
La rosuvastatina è un nuovo rappresentante della classe delle "statine", farmaci che inibiscono l'enzima HMG-CoA reduttasi e limitano la sintesi del colesterolo, soprattutto a livello epatico.
Somministrata per via orale, la rosuvastatina raggiunge livelli plasmatici di picco dopo 3-5 ore1; le concentrazioni plasmatiche massime e l'area sotto la curva concentrazione/tempo aumentano con l'aumentare della dose e risultano doppie nei pazienti asiatici (giapponesi e cinesi) rispetto alla popolazione generale1. Legata per l'88% alle proteine plasmatiche, la rosuvastatina viene metabolizzata solo in piccola parte (10%) e viene eliminata in forma largamente immodificata con le feci (90%)1,2. L'emivita di eliminazione è di circa 19 ore1.
Efficacia clinica
Uno studio, randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato la rosuvastatina con l'atorvastatina in 623 pazienti con ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote; la dose iniziale di 20 mg al giorno per entrambi i farmaci è stata portata a 80 mg con incrementi progressivi a intervalli di 6 settimane3. Dopo 18 settimane di trattamento, la rosuvastatina ha prodotto una diminuzione maggiore del colesterolo LDL (misura di esito principale) rispetto all'atorvastatina (-57,9% vs. -50,4%), con un aumento superiore del colesterolo HDL (+12,4% vs. +2,9%)3.
In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, della durata di 6 settimane, realizzato su 2.431 pazienti con ipercolesterolemia primaria, la rosuvastatina, alle dosi di 10, 20, 40 e 80 mg al giorno, ha ridotto il colesterolo LDL del 46-55% contro una riduzione del 37-51% con atorvastatina 10-80 mg, 28-46% con simvastatina 10-80 mg e 20-30% con pravastatina 10-40 mg; l'aumento del colesterolo HDL è stato di 7,7-9,6% con rosuvastatina, 2,1-5,7% con atorvastatina, 5,2-6,8% con simvastatina e 3,2-5,6% con pravastatina4.
Un'analisi di 5 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su pazienti con ipercolesterolemia primaria, 4 dei quali pubblicati5-8, ha valutato gli esiti sul quadro lipidico dopo 12 settimane di trattamento con le varie statine9; la rosuvastatina 5 e 10 mg al giorno ha ridotto il colesterolo LDL in misura superiore all'atorvastatina 10 mg/die (41,9-46,7% vs. 36,4%), alla sim-vastatina 20 mg/die e alla pravastatina 20 mg/die (40,6-48,1% vs. 35,7% e 27,1%)9.
In 270 pazienti con iperlipemia mista (colesterolo totale 200 mg/dl, trigliceridi 200-800 mg/dl) e bassi livelli di colesterolo HDL (<45 mg/dl), la somministrazione di rosuvastatina (10 mg/die) associata alla niacina a lento rilascio (2 g/die), dopo 24 settimane ha aumentato il colesterolo HDL del 24% contro un incremento dell'11% con rosuvastatina 40 mg/die e del 12% con la sola niacina; la rosuvastatina 40 mg/die ha diminuito il colesterolo LDL del 48% contro il 36% ottenuto con l'associazione tra rosuvastatina 10 mg e niacina 2 g10.
Effetti indesiderati
Le informazioni disponibili al momento della registrazione da parte della FDA possono essere così riassunte1. Il 3,7% dei pazienti ha sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati attribuiti alla rosuvastatina, in particolare mialgia, astenia, stitichezza, dolori addominali e nausea. Questi dati sono comparabili a quelli delle altre statine. Lo 0,4% dei pazienti ha presentato aumenti, dose-dipendenti, delle transaminasi sino a raggiungere in due occasioni valori 3 volte più alti della norma, senza segnalazioni di insufficienza epatica correlabile all'uso del farmaco1. Effetti muscolo-scheletrici. Aumenti della creatinfosfokinasi (CK) sino a 10 volte i valori massimi normali sono stati osservati nello 0,2-0,4% dei pazienti trattati con rosuvastatina con dosi sino a 40 mg al giorno; nello 0,1% dei pazienti, tali aumenti si sono associati ad una miopatia conclamata1; la frequenza di miopatia è analoga a quella riportata con le altre statine1. Con la dose da 80 mg (successivamente abbandonata dalla ditta produttrice) si sono verificati 7 casi di rabdomiolisi (senza elevazione della CK)1; un altro caso di rabdomiolisi è stato notificato alla FDA con l'impiego della dose di 10 mg nello studio in corso GISSI-HF1. Sulla base dei dati disponibili è difficile stabilire se il rischio di rabdomiolisi sia quantitativamente diverso da quello osservato con le altre statine. Effetti renali.Con 80 mg al giorno si sono registrati 3 casi di insufficienza renale, non associati a rabdomiolisi, con proteinuria ed ematuria1; proteinuria ed ematuria microscopica sono state osservate anche con i dosaggi più bassi del farmaco1.
Controindicazioni
Come le altre statine, la rosuvastatina è controindicata in corso di malattia epatica attiva (o alterazione persistente degli indici di funzionalità epatica), in gravidanza e durante l'allattamento.
Avvertenze e precauzioni
L'uso in pazienti con una storia di malattia epatica o di alcolismo richiede cautela. Prima del trattamento dovrebbero essere eseguiti test di funzionalità epatica, da ripetere entro 1-3 mesi e, in seguito, ogni 6 mesi per un anno. Nei soggetti asiatici, il raddoppio delle concentrazioni plasmatiche del farmaco può comportare un aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Interazioni
La somministrazione concomitante di ciclosporina (Sandimmun) e gemfibrozil (es. generico, Lipozid, Lopid) aumenta in misura rilevante i livelli ematici della rosuvastatina col rischio di miopatia1. In pazienti in trattamento con warfarin (Coumadin) sono possibili incrementi dell'INR.
Non vengono segnalate interazioni clinicamente significative con gli antimicotici fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo, né con l'eritromicina e la digossina1.
Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è di 10 mg al giorno, da assumere in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. La dose può essere aumentata a 20 e, successivamente, a 40 mg al giorno, a intervalli di 4 settimane. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance creatinina <30 ml/min), la dose iniziale dovrebbe essere di 5 mg e non dovrebbe comunque superare i 10 mg al giorno1.
Costo
A parità di riduzione del colesterolo, la rosuvastatina ha un costo più basso delle altre statine.
La rosuvastatina** è una nuova statina che, a parità di dose, risulta leggermente più efficace di atorvastatina, simvastatina e pravastatina nel ridurre il colesterolo LDL e i trigliceridi, ma per la quale mancano dati sulla riduzione della morbi-mortalità. Pur essendo a tutt'oggi comparabile con quello delle altre statine, il profilo di sicurezza deve essere ancora oggetto di sorveglianza, specie nelle popolazioni a rischio.
** Sulla rosuvastatina è in corso una disputa modello "di mercato" dai contorni poco chiari che si gioca sul fronte delle notizie e delle smentite. Da alcuni mesi il farmaco è, infatti, al centro di "vivaci" controversie per quanto riguarda, da un lato, l'opportunità della sua registrazione11 (non sostenuta da dati di riduzione di mortalità: ciò che per altro è stato vero per l'atorvastatina e per la maggioranza dei farmaci cardiovascolari), dall'altro, della sua permanenza sul mercato per l'incompletezza dei dati sulla sicurezza a livello renale e muscolare12. L'associazione dei consumatori americani, Public Citizen, il 4 marzo scorso ha inviato una petizione urgente alla FDA per il ritiro della rosuvastatina dal mercato sulla base di 7 casi di rabdomiolisi e 9 di insufficienza renale rilevati dai sistemi di sorveglianza post-marketing di Canada, Inghilterra e Stati Uniti12, ma non confermati ufficialmente dalle autorità regolatorie di quegli stessi paesi.
Bibliografia 1. Food and Drug Administration. Centre for Drug Evaluation and Research: Application Number 21-366. June 2003. 2. Martin P et al. Metabolism, excretion and pharmacokinetics of rosuvastatin in healty adult male volunteers. Clin Ther 2003; 25:2822-35. 3. Stein EA et al. Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003; 92:1287-93. 4. Jones PH et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (Stellar Trial). Am J Cardiol 2003; 92:152-60. 5. Brown WV et al. Efficacy and safety of rosuvastatin compared with pravastatin and simvastatin in patients with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, 52-week trial. Am Heart J 2002; 144:1036-43. 6. Davidson M et al. Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type IIa or IIb hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 89:268-75. 7. Olsson AG et al. Effects of rosuvastatin and atorvastatin compared over 52 weeks of treatment in patients with hypercholesterolemia. Am Heart J 202; 144:1044-51. 8. Paoletti R et al. Rosuvastatin demonstrates greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolemic patients: a randomized, double-blind study. J Cardiovasc Risk 2001; 8:383-90. 9. Blasetto JW et. Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups. Am J Cardiol 2003; 91(suppl):3C-10C. 10. Capuzzi DM et al. Beneficial effects of rosuvastatin alone and in combination with extended-release niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low high-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol 2003; 91:1304-10. 11. The Lancet. The statin wars: why AstraZeneca must retreat. The Lancet 2003; 362:1341. Ibidem 362:1498; 362:1854-56. 12. Public Citizen "Cases of kidney failure, muscle damage should prompt FDA to ban Crestor". Press release, March 4 2004. Sito internet: www.citizen.org